Les cellules souches musculaires dérivées d'un modèle de culture d'iPSC en 3D comme stratégie thérapeutique pour le traitement de la dystrophie musculaire.

Florian Bentzinger, Jacques P. Tremblay, Nicolas Dumont 

Plusieurs types de dystrophies musculaires sont des maladies pédiatriques congénitales mortelles caractérisées par une faiblesse musculaire progressive et par la perte de la capacité à la marche. Ces maladies sont accompagnées de la dégénérescence des fibres musculaires, d’une réaction inflammatoire chronique, de fibrose et d’une diminution de la vascularisation. Outre les glucocorticoïdes, qui ont la capacité de réduire partiellement l’inflammation, aucune autre option thérapeutique n’a été démontrée efficace chez l’homme. La transplantation cellulaire est une avenue thérapeutique ayant le potentiel de guérir la maladie grâce à la capacité des cellules souches musculaires (MuSC) transplantées à donner leur matériel génétique sain aux muscles dystrophiques. Cependant, le nombre limité de MuSC est un obstacle important pour le développement de cette thérapie. Nous avons donc développé une nouvelle méthode pour générer des MuSC à partir de cellules souches pluripotentes induites. Ce protocole de culture cellulaire 3D en suspension nous permet de générer des MuSC humaines avec une capacité de greffe nettement supérieure. Notre projet propose de faire progresser cette thérapie vers la clinique en (I) augmentant notre capacité de production des MuSC grâce à un bioréacteur et (II) en validant le potentiel thérapeutique sur des modèles de souris dystrophiques et de primate.

Transfer adoptif de macrophages reprogrammés: Un nouveau traitement des donneurs d’organes afin de prévenir les insultes tissulaires des allogreffes!

Jean Francois Cailhier, Nicolas Noiseux, Steven Paraskevas

La pénurie d'organes en a poussé la recherche nouvelles sources d’organes tels les donneurs après un décès circulatoire (DDC). Les organes de DDC sont exposés à une ischémie chaude qui induit une inflammation associée à un risque accru de dysfonction précoce des organes transplantés. Il est crucial de développer de nouvelles thérapies afin de les protéger. Nous avons identifié le facteur le Milk Fat Globule Growth Factor-8 (MFG-E8) comme modulateur anti-inflammatoire des macrophages. On ignore si un traitement de macrophages traités avec MFG-E8 (Mf-MFG-E8) atténuerait l’insulte tissulaire présente chez les DCD. Notre hypothèse est que le transfert de Mf-MFG-E8 protège les organes contre les insultes tissulaires induites en réduisant l'activation immunitaire. Nos objectifs: Évaluer les effets des Mf-MFG-E8 dans le DCD sur les lésions pulmonaires (1) et rénales (2) par perfusion ex vivo et par transplantation. Cela sera possible grâce à la synergie entre l’équipe et les collaborateurs. Miltenyi Biotec interagira avec nous afin de développer des protocoles de tri cellulaire. La chaire Alfonso Minicozzi et famille supportera la réalisation des expériences DDC. Notre projet identifiera une nouvelle thérapie cellulaire qui générera de meilleurs organes provenant afin de réduire les complications immédiates qui ont de sérieuses répercussions à long terme.

 Variabilité fonctionnelle des cellules souches mésenchymateuses du tissu adipeux de patients sains ou dysmétaboliques.

Julie Fradette, André Tchernof, Mohammad Ali Jenabian

Au coeur de l’épidémie d’obésité/diabète, le statut métabolique des individus risque d’affecter le potentiel thérapeutique des cellules souches (CS) pouvant être isolées de leur tissu adipeux à des fins de thérapies autologues. Cette variabilité n'a jamais été caractérisée systématiquement à l'aide de techniques de pointe permettant d'identifier les sous-types cellulaires en cause. Les CS mésenchymateuses (CSM) peuvent être obtenues du tissu adipeux de 2 manières: les ASC (adipose-derived stem cells) sont cultivées à partir du stroma digéré par la collagénase, alors que les cellules DFAT (dedifferentiated fat cells) sont obtenues par la dédifférenciation des adipocytes matures. Notre objectif est de caractériser la variabilité des CSM obtenues des tissus adipeux humains sous-cutanés en fonction de la procédure d’isolation (ASC vs DFAT) et de l’état de santé du donneur (tolérance au glucose normale, intolérance au glucose ou un diabète de type 2). Cette caractérisation sera faite au niveau transcriptomique en cellules uniques (Obj. 1) et fonctionnel (Obj. 2) par la détermination de leur sécrétome, leur immunogénicité et leur performance globale en culture. Retombées. Ce projet permettra d’identifier les souspopulations affectées par l’intolérance au glucose ou le diabète afin d’établir des stratégies pour maximiser le potentiel thérapeutique des cellules provenant de tout donneur.

Le développement d’une thérapie génique efficace et sécuritaire pour l’épidermolyse bulleuse récessive dystrophique et jonctionnelle.

Manuel Caruso, Lucie Germain, Bartha M. Knoppers

L'épidermolyse bulleuse (EB) est une maladie génétique qui se manifeste par un manque d'adhérence entre le derme et l'épiderme. Elle provoque des décollements de la muqueuse et de l'épiderme pouvant entraîner des complications graves telles que des ulcères, des infections et des cancers (carcinome). Actuellement, les traitements proposés sont palliatifs, principalement avec des bandages pour protéger les plaies épithéliales. L’EB est caractérisée par des mutations dans différents gènes. L'objectif du projet est de développer un traitement efficace en thérapie génique pour 2 types d'EB: l'EB dystrophique (D) et l'EB jonctionnelle (J). Des substituts cutanés (peau reconstruite) seront produits à partir de cellules de patients EB, cultivées in vitro et corrigées par thérapie génique. L'efficacité de ce traitement sera testée sur une peau humaine reconstruite en laboratoire.

Une approche thérapeutique basée sur les cellules souches musculaires en dystrophie myotonique de type 1.

Elise Duchesne, Nicolas Dumont, Jack Puymirat 

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la myopathie la plus fréquente chez l’humain. La faiblesse et l’atrophie musculaire sont les signes cardinaux de la maladie et les cellules souches musculaires (CSM) sont aussi altérées dans cette maladie (sénescence prématurée, capacité de prolifération diminuée et fusion et différenciation en myotubes retardée). Il y a un grand potentiel thérapeutique pour développer des stratégies ciblant les CSM en DM1 ; toutefois, cette avenue demeure inexplorée. Notre but est d’investiguer une stratégie thérapeutique ciblant la fonction des CSM comme traitement en DM1, lequel serait basé sur les résolvines, des médiateurs spécialisés prorésolution, connus pour stimuler l’expansion et la différentiation des CSM et améliorer la régénération musculaire de souris dystrophiques. Nous allons caractériser l’expression des résolvines et celle de marqueurs inflammatoires dans les muscles de patients atteints de DM1 (livrable 1), évaluer l’impact des résolvines sur la fonction des CSM in vitro (cellules isolées de muscles DM1) (livrable 2) et in vivo (modèle animal) (livrable 3). Ce projet caractérisera une nouvelle avenue thérapeutique ciblant les CSM pour améliorer leur fonction et freiner la DM1.

Biogel injectable pour la libération locale de lymphocytes T pour le traitement du cancer: Micro- versus macroencapsulation.

Sophie Lerouge, Réjean Lapointe, Corinne Hoesli, Shant der Sarkissian 

L’immunothérapie, notamment celle consistant à multiplier et réinjecter les cellules immunitaires du patient spécialisées contre la tumeur, est l’une des avancées récentes les plus spectaculaires dans le traitement du cancer. Cependant plusieurs difficultés subsistent, notamment la très grande quantité de cellules requises (difficile et long à produire) et les effets adverses dus à l’injection dans tout le corps des cellules et produits d’activation. Notre équipe a développé un système de livraison locale des lymphocytes T proche de la tumeur à l’aide d’une matrice injectable qui gélifie à la température du corps humain. Ce projet vise à optimiser le produit à l’aide de diverses technologies développées par les membres de l’équipe, et d’en évaluer l’efficacité dans un modèle animal. Cette nouvelle approche permettrait de réduire le nombre de cellules requises et le temps d’attente avant le traitement, ainsi que d’éviter les effets adverses, tout en augmentant éventuellement son efficacité. On vise dans un premier temps le traitement du mélanome, qui tue environ 1150 canadiens chaque année. Outre le bénéfice pour la santé des canadiens, ce projet aura aussi un impact positif sur son économie, en formant la relève scientifique en thérapie cellulaire et en proposant un produit innovateur qui pourrait servir pour le traitement du cancer mais aussi d’autres maladies.