Malgré l’énorme potentiel de l’immunothérapie par injection de cellules immunitaires pour combattre des cancers résistants aux autres traitements, plusieurs difficultés limitent son application, notamment la très grande quantité de cellules requises et les effets secondaires dus à l’injection dans tout le corps des cellules et des molécules qui les activent. Notre équipe a développé un système de livraison locale des lymphocytes T proche de la tumeur à l’aide d’une matrice injectable qui gélifie à la température du corps humain. Les essais chez la souris ont montré un effet significatif, mais encore trop limité, ce qui appelle à une optimisation. Dans le cadre de ce projet, nous proposons d’intégrer deux éléments dans la matrice pour optimiser la persistance et la prolifération des cellules immunitaires incorporées, et d’évaluer son efficacité dans un modèle animal. Cette technologie permettrait de réduire le nombre de cellules et le temps d’attente avant le traitement, ainsi que d’éviter les effets secondaires tout en augmentant son efficacité. Plusieurs types de cancer pourraient bénéficier de cette approche novatrice, notamment le mélanome, qui tue environ 1000 canadiens annuellement. Ce projet aura un impact positif sur la santé des Canadiens, mais aussi sur son économie, en formant la relève scientifique en thérapie cellulaire.

Les épidermolyses bulleuses (EB) sont des maladies génétiques caractérisées par le décollement de la peau et la formation de bulles et de lésions cutanées et pour lesquelles il n’y a pas encore de traitement. Il y a plusieurs formes d’EB dont la forme jonctionnelle (EBJ) qui est due à une séparation de la couche superficielle de la peau, l’épiderme, de la couche sous-jacente, le derme. La symptomatologie de l’EBJ est sévère voire potentiellement mortelle. Notre objectif est de développer une thérapie efficace et permanente pour cette maladie, ce qui s’intègre parfaitement dans les priorités du réseau ThéCell. Dans ce projet, une biobanque centralisée de cellules cutanées primaires (kératinocytes et fibroblastes) de patients atteints de la forme EBJ sera établie dans une des salles blanches du centre de recherche en organogénèse expérimentale de l’Université Laval (LOEX). Par la suite, un agent de transfert déjà optimisé par notre équipe sera utilisé pour insérer dans les cellules épidermiques la copie normale du gène qui cause l’EBJ. Les cellules ainsi réparées serviront pour reconstruire un épiderme par génie tissulaire. Dans un projet futur, ces épidermes corrigés pourront être greffés sur les plaies des patients atteints d’EBJ lors d’un essai clinique.

Administrer un médicament de haute technologie ou même un vaccin moderne rime principalement avec piqure (seringue et longues aiguilles). L’équipe du Prof. Brambilla est une des rares à développer des applicateurs (patchs) avec micro-aiguilles qui pénètrent à peine la peau, et qui se dissolvent en 3 minutes. Ce faisant, il est ainsi possible de libérer du matériel génétique dissout à même les micro-aiguilles, qui sera pris par les cellules du derme, une couche superficielle de la peau. Ce faisant, le matériel génétique peut s’exprimer en protéines et effectuer différentes tâches, un peu à la façon des vaccins à ARN messager (ARNm) utilisé pour lutter contre la COVID. Nous proposons de développer ces dispositifs à micro-aiguilles pour administrer du matériel génétique qui pourra vacciner les individus. Nos équipes développent déjà des vaccins expérimentaux, et cette méthode de transfert génique est très innovatrice dans ce contexte. Nous proposons également d’utiliser ces dispositifs à micro-aiguilles pour administrer du matériel génétique qui pourra corriger des défauts génétiques causant des maladies graves de la peau, et ainsi les corriger par thérapie génique. Ces « patchs » seront ainsi sans douleur, appliquées en 3 minutes et le matériel génétique exprimé dans les cellules de la peau.

La sclérose systémique (SSc) est une maladie auto-immune chronique et systémique caractérisée par une fibrose de la peau et des organes viscéraux, une inflammation et une vasculopathie. Elle est associée à une morbidité importante et à une mortalité accrue. Il s'agit d'une maladie orpheline dont les besoins thérapeutiques ne sont pas satisfaits. Les cellules stromales mésenchymateuses multipotentes (CSM) ont des propriétés anti-fibrotiques, immunomodulatrices et pro-angiogéniques et jouent un rôle important dans la réparation et la régénération des tissus. Le premier essai clinique randomisé de CSM dérivées du cordon ombilical (CSM-UC) visant à évaluer l'innocuité de cette intervention dans la SSc a débuté à l'Hôpital général juif. L'objectif de l'étude que nous proposons maintenant est de caractériser l'immunophénotype des cellules immunitaires circulantes chez les patients atteints de sclérose systémique et d'établir comment il est modulé par aucune, une ou deux perfusions de CSM. Cette étude contribuera à la compréhension des effets thérapeutiques des CSM dans la sclérose systémique et pourrait identifier des prédicteurs de l'effet anti-fibrotique des CSM chez l'humain.

Les ligaments sont des tissus mécanosensibles qui transmettent la force et sont principalement composés de fibres de collagène hautement alignées. Les lésions ligamentaires représentent environ 50 % des 33 millions de lésions musculo-squelettiques signalées aux États-Unis seulement, ce qui coûte environ 30 milliards de dollars par an. Les ligaments ont des capacités d'auto-guérison limitées après une blessure en raison du peu de cellules résidentes, d'un système vasculaire limité et de stimuli biomécaniques réduits nécessaires à une régénération complète. Bien que les autogreffes pour les chirurgies de reconstruction ligamentaire échouent pour 15 % des greffes et nécessitent des chirurgies de révision, elles sont toujours considérées comme l'étalon-or. Les allogreffes sont également largement utilisées pour la reconstruction chirurgicale des ligaments. Les autogreffes sont associées à la morbidité du site donneur et au risque d'arthrose précoce, tandis que les allogreffes présentent un risque de transmission de la maladie et souffrent des mêmes taux d'échec. Les greffes de ligaments artificiels de nouvelle génération ont vu leurs résultats s'améliorer, mais elles ne sont pas meilleures que les autogreffes. Par conséquent, des substituts de greffe améliorés sont grandement nécessaires. L'ingénierie tissulaire vise à fournir des alternatives aux autogreffes en générant un matériau biocompatible pour agir comme un échafaudage pour la reprogrammation cellulaire et le remodelage tissulaire in vitro ou in vivo pour fabriquer un tissu de type ligament. Nous émettons l'hypothèse que la stimulation des cellules primaires du ligament cruciforme antérieur (LCA) avec une stimulation mécanique, leur incorporation dans des échafaudages puis leur culture dynamique dans un bioréacteur entraînera la formation de tissus ressemblant à des ligaments par des voies de signalisation de mécanotransduction régulées à la hausse.

La dégénérescence du disque intervertébral (DIV), qui est l'une des principales causes de la lombalgie, commence d'abord dans le noyau pulpeux central (NP). Le traitement standard peut impliquer une nucléotomie, ce qui entraîne la perte de tissus et de cellules du NP. Les principaux problèmes sont le manque de sources de cellules capables de reconstituer le NP et la difficulté d'acheminer et de maintenir les cellules dans le disque. Il existe une forte demande pour de nouvelles stratégies permettant d'acheminer et de maintenir en place les cellules souches à l'aide d'hydrogels artificiels pour la régénération des DIV. Alors que les cellules souches et les hydrogels artificiels ont été étudiés pour les applications au DIV, des défis majeurs subsistent : premièrement, les hydrogels ne peuvent pas guider efficacement la différenciation des cellules souches ; deuxièmement, les hydrogels chargés de cellules sont susceptibles d'être extrudés du disque. Ce projet s'attaquera à ces défis de longue date. Nous développerons et validerons des hydrogels instructifs pour les cellules souches afin de régénérer le DIV après une nucléotomie. Nous explorerons la combinaison de stimuli viscoélastiques et de ligands d'adhésion dans les hydrogels d'alginate pour différencier les cellules souches dérivées du tissu adipeux, puis nous la validerons à l'aide d'un modèle interne de culture de disque humain avec des bioréacteurs. Ce projet permettra d'établir de nouvelles collaborations et d'ouvrir la voie à de nouveaux biomatériaux mécanobiologiques et translationnels pour la régénération des DIV.