La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie neurocutanée héréditaire, très stigmatisante, pour laquelle il n’existe aucune thérapie. Elle est causée par des mutations diminuant la fonction de la protéine neurofibromine. Les patients développent entre autres des tumeurs cutanées, appelées neurofibromes. Ceux-ci se présentent sous forme de masses de cellules constituées notamment de cellules de Schwann. Notre hypothèse est que les neurofibromes cutanés solides sont plus enclins à se développer dans un modèle de peau reconstruite par génie tissulaire lorsque celle-ci est entièrement dérivée de cellules du patient. Notre objectif principal est de développer un modèle de peau novateur par génie tissulaire, dérivé des patients, nous permettant de mieux comprendre cette maladie, en plus de stimuler la recherche pré-clinique translationnelle. Pour ce faire, nous utiliserons des fibroblastes et kératinocytes isolés de biopsies cutanées. De plus, des cellules de Schwann dérivées de cellules induites pluripotentes souches modifiées génétiquement pour induire une perte de fonction de la neurofibromine aux 2 allèles puis de modéliser la NF humaine dans un modèle de peaux reconstruites en laboratoire. Tout traitement innovateur qui arrêtera la croissance des neurofibromes pourrait avoir un effet positif sur la survie globale des patients.

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune où le système immunitaire attaque les cellules bêta du pancréas qui produisent l’insuline. Les personnes atteintes de cette maladie contrôlent leur taux de glucose sanguin grâce à l’injection ou l’infusion d’insuline. Malgré les progrès scientifiques dans ce domaine, cette approche entraîne des risques d’hypoglycémie (glucose trop bas) et de complications cardiovasculaires. Plutôt que de remplacer l’insuline, la transplantation d’îlots est une approche thérapeutique à long terme fondée sur le remplacement des cellules bêta. Notre équipe a effectué les premières transplantations d’îlots au Québec. Plus de 70% des récipiendaires de greffes d’îlots pourront vivre sans avoir recours aux injections d’insuline pendant au moins deux ans. L’accès à cette thérapie est limité par le nombre de dons d’organes. De plus, l’immunosuppression requise pour éviter le rejet de la greffe est associée à des effets secondaires indésirables. L’objectif de ce projet de recherche est de concevoir un dispositif de transplantation pour éviter le rejet des îlots et permettre l’utilisation de cellules souches au lieu d’îlots provenant de dons d’organe. Ce dispositif éviterait le recours à l’immunosuppression, améliorerait l’efficacité du traitement et permettrait à de nombreux patients d’avoir accès à cette thérapie cellulaire.

Le bénéfice clinique des thérapies cellulaires actuelles est limité par différents facteurs, notamment la faible rétention et survie des cellules injectées et la variabilité de leur phénotype et donc de leur fonction cellulaire. L’objectif de ce projet est de démontrer le potentiel de la combinaison de technologies développées par plusieurs équipes québécoises, l’encapsulation dans un biomatériau et le préconditionnement pharmacologique, pour contrer ces limites et améliorer l’efficacité de ces traitements. Nous avons récemment démontré in vitro les bénéfices majeurs du préconditionnement pharmacologique sur les cellules souches mésenchymateuses (CSM) de moelle osseuse et de tissu adipeux (et ASC), seules et macroencapsulées dans un hydrogel de chitosane, en termes de survie, croissance et activité paracrine pro-angiogénique. Ce financement servira d’une part à établir une preuve in vivo de l’efficacité et sécurité de cette technologie et d’autre part à démontrer qu’elle peut s’appliquer à différents types cellulaires, et également lorsque les cellules sont encapsulées sous forme de microsphères.
La première application clinique visée est le traitement des maladies ischémiques comme l’infarctus du myocarde, pour lequel notre équipe est déjà impliquée dans des essais cliniques. A plus long terme, d’autres applications cliniques sont visées, notamment l’encapsulation d’îlots pour traiter le diabète de type 1, de lymphocytes T pour l’immunothérapie du cancer et de cellules souches pour lutter contre l’arthrose, en collaboration avec une équipe de recherche française.

Le LOEX reconstruit des peaux par génie tissulaire afin de traiter des patients ayant des brulures sur une grande partie de leur corps. La production des peaux est effectuée in vitro et la première greffe est possible après environ 52 jours, période essentiellement reliée à la production du derme basée sur la propriété des fibroblastes à produire et déposer de la matrice extracellulaire autour des cellules. Cette méthode est cependant très dépendante des cellules du donneur et à chaque nouveau donneur, plusieurs questions se posent: est-ce que la matrice déposée sera suffisante pour être manipulable et après combien de temps? Est-ce que le derme formé va contracter fortement pendant la production ? Le projet a pour but de caractériser des biomarqueurs permettant de répondre à ces questions le plus vite possible après réception de la biopsie. Pour cela, nous comparerons le comportement des fibroblastes à fabriquer un derme avec la présence de molécules reliées à la matrice extracellulaire et celle du marqueur responsable de la contraction du tissu. Ces marqueurs permettront d’améliorer le processus de production des peaux, et à plus long terme, diminueront le délai entre la biopsie et la première greffe.

L’immunothérapie représente une avancée majeure dans la cancérologie avec le développement des immune checkpoint inhibitors (ICI). Malgré cette percée dans le cancer du poumon, plus de 70% des patients traités rechutent. L’efficacité de ce traitement repose sur une réactivation du système immunitaire en particulier les lymphocytes T qui sont anergisés par la tumeur. Il est donc primordial de pouvoir prédire le bénéfice clinique du traitement aux ICI et d’améliorer leur efficacité.
Nous avons récemment montré que le microbiote intestinal qui représente l’ensemble des bactéries dans le tube digestif pourrait influencer l’efficacité des ICI. En effet, les patients prenant des antibiotiques avant de débuter les ICI ou ayant très peu de la bactérie appelée Akkermansia muciniphila répondent beaucoup moins bien.
Nous évaluerons le microbiote des patients avec un cancer du poumon opérable avec nos collaborateurs à l’Université Laval et du CR-CHUM et nous étudierons les réactions croisées des lymphocytes T entre le microbiote et la tumeur. Le recrutement et fonction des lymphocytes T et d’autres cellules immunitaires dans la tumeur seront corrélés à la réponse aux anti-PD-1. Cette étude permettra de mieux caractériser le rôle du microbiote dans les réponses T antitumorales afin de prévoir des thérapies ciblant ces lymphocytes.