Nous pouvons utiliser le système immunitaire, celui-là même qui nous protège des microbes, afin de lutter contre le cancer. Les patients atteints de cancers peuvent ainsi être traité par thérapie cellulaire immunitaire en prélevant les cellules immunitaires anti-cancers qui sont souvent concentrés au sein même de la tumeur, d'en faire une expansion massive dans nos laboratoires jusqu'à des milliards, et de les transférer à nouveau aux patients. Cette approche fonctionne en particulier dans les cancers malins de la peau (mélanomes), mais des améliorations sont nécessaires. Un défi est que malgré le grand nombre de cellules immunitaires anti-cancers transférées, une fois migré au sein de la tumeur, elles rencontreront des signaux inhibiteurs neutralisant leur efficacité anti-tumorale. Dans ce projet, nous proposons de rendre les cellules immunitaires anti-cancers résistantes à ces signaux inhibiteurs. Nous conditionnerons les cellules immunitaires anti-cancers avec des composés chimiques, ou par modification génétique, afin de bloquer l'action des signaux négatifs qui seront rencontrés dans la tumeur. Comme nous démarrons un programme de thérapie cellulaire dès cette année, basé sur l'utilisation des cellules immunitaires anti-cancers chez les patients au CHUM et CETC/HMR, nous pourrons transférer ces nouvelles approches dans notre programme d'essai clinique.

L'intestin contient des milliards de différents microbes qui aident à la digestion et à la prévention des infections. Les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) ont une des microbes différents qui peuvent induire de l'inflammation et augmenter le risque de maladies cardiovasculaires, métaboliques ou de cancers. La transplantation de microbiote fécal (TMF) en donnant des selles d'un donneur sain permet de modifier le microbiote intestinal et de traiter les colites dues à Clostridium difficile. De plus, la TMF réduit l'inflammation dans la maladie de Crohn ou les colites ulcéreuses. Cette procédure est sure et bien tolérée. Nous proposons de modifier le microbiote intestinal de PVVIH avec un faible taux de lymphocytes CD4 en leur donnant des capsules sellées contenant des selles d'un donneur connues pour diminuer l'inflammation. Dans une étude randomisée incluant 20 PVVIH sous traitement antirétroviral, nous demanderons à 10 participants de prendre des capsules de TMF, et a 10 participants de prendre le placebo (capsules vide). Les marqueurs inflammatoires seront analysés dans le sang, et les selles seront collectées à chaque visite pour analyser les variations du microbiote. Pour ceux qui acceptent de participer, des biopsies du colon seront obtenus par colonoscopie avant et après TMF ou placébo.

Les blessures du ligament croisé antérieur (LCA) sont courantes et peuvent entraîner une diminution des performances fonctionnelles. La reconstruction chirurgicale est l’approche actuelle de choix pour réparer les ruptures du LCA. Cependant, l’intervention est coûteuse et associée au développement de l'arthrose. Il est donc nécessaire d’explorer de nouvelles stratégies de traitement. L'objectif de ce projet est de combiner cellules stromales/souches de tissu adipeux (hASCs) et des échafaudages novateurs pour la reconstruction de ligaments en laboratoire. Les ASC sont attrayantes en raison de leur multipotence mais leur potentiel quant à la réparation de ligaments demeure inconnu. Deux types d’échafaudages seront étudiés: des échafaudages thermoplastiques flexibles imprimés en 3D et enduits d'hydrogels ensemencés de cellules (échafaudage A) et des échafaudages composés de bioencre contenant à la fois les cellules et un gel de chitosane/alginate (échafaudage B). La viabilité, la différenciation des hASC et le dépôt de la matrice ligamentaire seront évalués in vitro (Obj1). L’impact de la culture à long terme sous tension mécanique en bioréacteur sera évalué pour vérifier si ce type de culture augmente la viabilité, les propriétés mécaniques et le dépôt de matrice ligamentaire dans les substituts de LCA reconstruit (Obj2). Finalement, ces substituts de LCA reconstruit seront implantés dans un modèle animal afin de déterminer la biocompatibilité, la réactivité immunitaire et le remodelage du tissu ligamentaire in vivo (Obj3). Ces données pourraient révéler un rôle novateur pour les hASC dans l'ingénierie tissulaire de LCA.

L'intégrité fonctionnelle de la cornée, la surface de l'œil, est essentielle afin d'assurer la transmission de la lumière jusqu'à la rétine. Toutefois, en raison de sa localisation antérieure et de son contact avec l'environnement extérieur, la cornée est la cible de blessures ou traumatismes qui peuvent altérer la qualité de la vision. Le processus de cicatrisation qui sera alors activé nécessitera une communication entre les trois feuillets constituant la cornée (épithélium, stroma et endothélium), un mécanisme assuré en partie par les exosomes. Petites vésicules relarguées dans l'espace extra-cellulaire par virtuellement toutes les cellules, les exosomes servent de cargo à toute une variété de protéines et d'acides nucléiques qui peuvent ainsi être libérés dans les cellules cibles. Les objectifs de ce projet consisteront à vérifier si des exosomes isolés des cellules provenant des trois feuillets de cornées humaines peuvent accélérer la fermeture des plaies en exploitant notre modèle 3D de cornée reconstruite par génie tissulaire (hTEC), et à valider l'impact exercé par chaque population d'exosomes sur le patron d'expression génique des cellules épithéliales de la cornée. Nous comptons également vérifier s'il est possible d'utiliser des exosomes cornéens comme vecteur de délivrance de substances pharmacologiques dans le but d'accélérer la fermeture des plaies chez le modèle hTEC. Ce projet permettra d'améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires à l'œuvre lors de la guérison des plaies cornéennes, un prérequis afin d'améliorer l'efficacité des traitements utilisés dans le traitement des maladies et traumatismes oculaires.

Le laboratoire du Dr. J.P. Tremblay participe déjà à une étude clinique sur la greffe de myoblastes pour traiter la dystrophie de Duchenne. La survie des cellules greffées est un limitant majeur au succès de la thérapie c'est pourquoi le projet a pour but d'améliorer la survie de ces cellules. La mortalité est due au manque de matrice extracellulaire, d'oxygène et à l'inflammation aux sites d'injection. Afin de réduire la mortalité due à la perte de matrice, l'expertise sur les hydrogels du laboratoire du Dr. Lerouge sera mise à contribution. Nous voulons étudier les cellules enrobées dans un gel de chitosan mais aussi essayer de recréer de nouvelles fibres en associant les cellules enrobées à un hydrogel de support comme le collagène ou la fibrine lors de la greffe. Afin de pallier au stress oxydatif et à l'inflammation, les myoblastes seront conditionnés avant la greffe avec un inhibiteur du HSP90 de la famille du Celastrol déjà connu pour son potentiel protecteur, anti-inflammatoire et favorisant la viabilité, et la rétention des cellules en thérapie cellulaire. La mise au point du conditionnement des myoblastes sera étudiée au laboratoire des Dr. Der Sarkissian et Dr. Noiseux qui ont déjà travaillé avec ce produit.

La thérapie cellulaire est une approche prometteuse pour le traitement des maladies dégénératives et des lésions tissulaires. Cependant, son efficacité reste limitée en raison de la faible rétention et de la survie réduite des cellules transplantées dans les micro-environnements pathologiques ainsi que leur mauvaise fonctionnalité thérapeutique chez certains patients. Notre équipe multidisciplinaire s'attaquera å ces obstacles en combinant deux technologies ayant fait leurs preuves dans des modéles précliniques. Nous combinerons le prétraitement cellulaire å l'aide de petites molécules avec l'encapsulation cellulaire dans des hydrogels qui, ensemble, abordent les principales limitations de la thérapie cellulaire. De plus, la faisabilité de la cryopréservation du nouveau produit combiné sera évaluée dans une premiére étape vers une production pour de multiples applications cliniques. Cette demande implique des experts dans toutes les spécialisations requises comprenant la chirurgie, la pharmacologie et l'ingénierie, ainsi que des collaborateurs industriels et cliniques internationaux dotés d'infrastructures prétes pour la démonstration de la preuve de concept chez des patients. S'appuyant sur leurs succes passés et des collaborations déjå existantes, ces équipes ont le potentiel d'offrir une nouvelle solution thérapeutique plaqant le Québec å l'avant-garde dans la conception et livraison de produits thérapeutique en médecine régénératrice.