Cibler les cellules souches musculaires dysfonctionnelles pour traiter la dystrophie myotonique de type 1

Nicolas Dumont, Elise Duchesne, Christian Beauséjour 

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la myopathie génétique la plus fréquente chez l’adulte. La faiblesse et l’atrophie musculaire sont des signes cardinaux de la maladie. Les cellules souches musculaires sont également affectées dans la maladie, ce qui mène à une diminution de leur capacité à régénérer le muscle. Ainsi, il y a un grand potentiel pour développer des stratégies thérapeutiques ciblant les cellules souches musculaires dysfonctionnelles dans la DM1. Cependant, cette avenue thérapeutique demeure inexplorée. Notre but est d’investiguer une stratégie thérapeutique visant à éliminer les cellules souches musculaires dysfonctionnelles comme traitement en DM1. Pour ce faire, nous allons tout d’abord caractériser de façon approfondie les défauts cellulaires dans les cellules souches musculaires provenant de patients atteints de DM1. Ensuite, nous allons tester une série de molécules ayant le potentiel d’éliminer les cellules dysfonctionnelles, afin d’évaluer l’impact sur la capacité de régénération des muscles. Pour ce faire, nous utiliserons des modèles de culture cellulaire in vitro et de transplantation cellulaire in vivo. Ce projet nous permettra de mieux comprendre cette maladie et ouvrira la voie à une nouvelle avenue thérapeutique qui pourrait permettre d’améliorer la guérison des muscles et de ralentir la progression de la maladie.

 

Utilisation de vésicules extracellulaires pour livrer les composants de la technologie d’édition du génome CRISPR/PRIME.

Jacques P. Tremblay, Véronique Moulin, Janusz Rak

Notre projet de recherche a pour but de développer une nouvelle technique pour livrer des protéines ou des ARNm permettant de modifier de façon spécifique un gène. Cette nouvelle technique utilise des vésicules extra-cellulaires qui peuvent être soit isolées du milieu de culture des cellules, soit isolées du plasma sanguin. Nous allons développer des techniques qui vont permettre d’introduire des protéines, des ARNm et des pegARNs dans ces vésicules. Ces agents permettent de modifier des gènes de façon très précise et peuvent donc être utilisés pour corriger des mutations d’un seul nucléotide responsables de maladies héréditaires et de cancers ou d’arrêter la production de molécules responsables de certaines maladies. Ces vésicules extra-cellulaires seront une méthode de livraison pour la thérapie génique qui sera meilleure marché et occasionnera moins de problèmes que les Virus Associés aux Adénovirus (AAVs) actuellement utilisés pour les thérapies géniques. Une fois le système de transfert mis au point, nous prévoyons de le tester afin de mettre en place un traitement pour deux maladies rares et incurables: la dystrophie de Duchenne et la sclérodermie systémique.

 

Immunothérapie adoptive anti-BK polyomavirus: translation vers la clinique

Caroline Lamarche, Jean-Sébastien Delisle, Jean-François Cailhier

 Le polyomavirus BK est un virus fréquent et généralement sans conséquences. Par contre, après une greffe de rein, ce virus peut se réactiver et causer de l’inflammation dans la greffe, pouvant mener à sa perte. Il n’y a présentement pas de traitement efficace et sécuritaire pour cette condition. Nous croyons que le meilleur traitement pour ces patients serait de la thérapie cellulaire visant à leur réinjecter leur propre système immunitaire mais qui aurait été travaillé en laboratoire pour être capable de combattre ce virus. Nous avons précédemment développé en laboratoire une méthode pour le faire et avons démontré que c’était possible, tout en étant sécuritaire. L’objectif de ce projet est d’emmener ce nouveau traitement à la clinique et d’en faire une étude pan-Canadienne par le bias d’un réseau national (le CDTRP). Nous comptons élaborer le protocole clinique (en collaboration avec différents centres québécois et des patients partenaires), faire le transfert dans un centre de thérapie cellulaire et faire les tests nécessaires à avoir l’approbation de Santé Canada. Son but étant le transfert de connaissances fondamentales en clinique, pour promouvoir la thérapie cellulaire ici pour le bénéfice des patient québécois et canadiens, elle répond donc entièrement à la mission de ThéCell.

 

Génération de lignées isogéniques pour les mutations GNA11/BAP1 par « PRIME editing » comme modèles d’études du mélanome oculaire.

Solange Landreville, Jacques P. Tremblay, Sonia Del Rincon

L'acquisition de mutations dans les mélanocytes choroïdiens mène au développement du mélanome uvéal (MU), le cancer intraoculaire le plus fréquent chez l'adulte. La moitié des patients développent des métastases hépatiques incurables. 

La majorité des MU ont une mutation précoce dans les gènes GNAQ ou GNA11 entraînant une prolifération cellulaire. Le gène BAP1 est muté dans la majorité des cas métastatiques. Notre hypothèse est que les cellules métastatiques BAP1-mutantes ou leurs vésicules extracellulaires (VEs) peuvent inhiber l'activité des lymphocytes T dans les métastases hépatiques. Pour caractériser le rôle de la perte de BAP1 dans le potentiel immunosuppresseur des cellules métastatiques, nos objectifs spécifiques sont: 1) de générer des lignées isogéniques pour les mutations GNA11/BAP1 en utilisant le « PRIME editing »; 2) de comparer leurs potentiels invasif et d'immunorégulation à l'aide de modèles 3D ou animaux.

Nous prévoyons que les cellules métastatiques BAP1-mutantes ou VEs moduleront l'expression de protéines immunorégulatrices dans le microenvironnement hépatique, ce qui aura un impact sur l'activité anti-tumorale des lymphocytes T. Notre étude fournira i) un modèle in vitro qui reproduit les différentes étapes de la progression du MU sans la complexité des échantillons cliniques, et ii) une meilleure compréhension des mécanismes d’évasion immunitaire du MU. 

 

Les Transfusions de Granulocytes: L’Optimisation de l’Entreposage des Concentrés de Granulocytes et le Rôle antimicrobien des Monocytes

Maria Fernandes, Renée Bazin, Sylvie Lesage

Les infections potentiellement mortelles chez les patients dont le système immunitaire n'est plus en mesure de les protéger peuvent être traitées avec un produit de thérapie cellulaire connu sous le nom de concentrés de granulocytes. Cette thérapie cellulaire fournit aux patients des neutrophiles; des cellules immunitaires qui maîtrisent la destruction des microbes infectieux. 

L'un des défis de la préparation des concentrés de granulocytes est de maintenir tous les neutrophiles en vie et en bonne santé pendant l’entreposage. Nous allons donc améliorer les conditions de l’entreposage de ce produit cellulaire pour fournir des conditions optimales pour la survie des neutrophiles et la préservation des défenses antimicrobiennes.

Les neutrophiles n'agissent pas seuls, ils font équipe avec une autre cellule immunitaire connue sous le nom de monocyte. Bien que les concentrés de granulocytes contiennent également des monocytes, ils restent peu caractérisés. Nous allons donc aussi les étudier et améliorer les conditions de l’entreposage pour préserver leurs fonctions.

Cette recherche répond à un des objectifs clés de ThéCell, l'amélioration de la qualité des thérapies cellulaires. Nous visons à améliorer un produit de thérapie cellulaire produit par Héma-Québec afin d'augmenter son efficacité à sauver la vie de patients atteints d'infections potentiellement mortelles. 

 

Ingénierie d’un dispositif d’immunoisolation vascularisé pour traiter le diabète : étude de la fonction des pseudo-îlots

Corinne Hoesli, André Bégin-Drolet, Jianyu Li

 Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune où le système immunitaire attaque les cellules bêta du pancréas qui produisent l’insuline. Les personnes atteintes de cette maladie contrôlent leur taux de glucose sanguin grâce à l’injection ou l’infusion d’insuline. Malgré les progrès scientifiques dans ce domaine, cette approche entraîne des risques d’hypoglycémie (glucose trop bas) et de complications cardiovasculaires.

Plutôt que d’injecter l’insuline, la transplantation d’îlots est une approche thérapeutique à long terme fondée sur le remplacement des cellules bêta et de rétablir la production d'insuline endogène. Notre équipe a effectué les premières transplantations d’îlots au Québec. Plus de 70% des récipiendaires de greffes d’îlots pourront vivre sans avoir recours aux injections d’insuline pendant au moins deux ans. L’accès à cette thérapie est limité par le nombre de dons d’organes. De plus, l’immunosuppression requise pour éviter le rejet de la greffe est associée à des effets secondaires indésirables.

L’objectif de ce projet de recherche est de concevoir un dispositif de transplantation pour éviter le rejet des îlots et permettre l’utilisation de cellules souches au lieu d’îlots provenant de dons d’organe. Ce dispositif éviterait le recours à l’immunosuppression, améliorerait l’efficacité du traitement et permettant à de nombreux patients d’avoir accès à cette thérapie cellulaire.

 

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